中利网醛固酮驱动的心肾损伤：从临床证据到靶向治疗的演进与展望

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醛固酮的危害远不止于升——它是驱动心肾疾病进展的重要推手，贯穿心脏重构、血管损伤与肾功能恶化的多个环节，使其成为心肾疾病综合管理中不可忽视的治疗靶点。

醛固酮作为肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的终末效应激素，其生理作用是调节水盐代谢与维持循环稳态[1]。但越来越多的研究表明，在、慢性肾脏病（CKD）及高血压等人群中，醛固酮水平升高及其介导的盐皮质激素受体（MR）过度激活，与心血管重构、内皮功能障碍、炎症、纤维化、蛋白尿增加、肾功能下降及不良心肾结局密切相关[1,2]。在分子层面，醛固酮通过经典基因组通路调控靶基因转录，介导心肌肥厚、纤维化及肾脏损伤；同时，其非基因组通路可快速激活氧化应激和炎症信号，进一步加速靶器官损伤[1]。这两条通路的协同作用，使醛固酮从生理调节因子转变为驱动心肾疾病进展的关键致病分子。以醛固酮为靶点的治疗策略，正在成为心肾疾病管理的重要方向。现特邀山东大学齐鲁医院心内科卜培莉教授，围绕醛固酮的心肾损伤机制、临床证据及靶向干预新进展进行深入解读，以期为临床诊疗提供参考。

醛固酮驱动的损伤：从结构重塑到临床事件

大量流行病学与临床研究证实，醛固酮水平升高与心肌结构改变、心脏功能异常以及动脉粥样硬化、心衰、房颤等临床事件之间存在独立于血压的显著关联。

心室重塑与心力衰竭

醛固酮已被证实直接参与心肌纤维化、左心室肥厚及其他不良结构重塑过程，同时导致舒张功能异常和收缩功能受损。杰克逊心脏研究（Jackson Heart Study）对4160名基线无心血管疾病的非洲裔美国成人进行中位7年随访显示，在校正分析后，醛固酮每升高1个标准差，新发心血管疾病风险增加26%（95% CI：1.14~1.40）、新发心衰风险增加29%（95% CI：1.12~1.49）。在已确诊的慢性心衰患者中，醛固酮水平升高是死亡风险增加的强效独立预测因子[3]。Güder等对294例慢性心衰患者进行中位803天随访，结果显示醛固酮最高三分位数组患者全因死亡风险较最低三分位数组升高119%（HR 2.19，95% CI：1.23~3.93；P=0.008）；当同时合并皮质醇升高时，死亡风险可达3.4倍（95% CI：1.54～7.46；P=0.0001）[4]。此外，CRIC研究评估了在既往无心血管疾病的CKD患者中醛固酮与新发充血性心衰的关系，研究结果显示，醛固酮每增加一个标准差，新发心衰风险增加21%（95% CI：1.02～1.35）[5]。

动脉粥样硬化性心血管疾病

醛固酮和MR激活通过多种病理机制参与动脉粥样硬化的发生与发展，包括炎性细胞活化与迁移、活性氧形成、斑块组成改变，以及阻力血管的动脉僵硬度增加[1,2]。MESA研究在无心血管疾病的多种族人群中探讨了血清醛固酮水平与亚临床动脉粥样硬化之间的关联，在拥有随访冠状动脉钙化积分数据的700名受试者中（中位随访 6.4 年），醛固酮水平每升高 100 pg/mL，冠状动脉钙化负荷更高（RR 1.17，95% CI：1.04~1.32）；在血浆肾素活性受抑制（≤0.5 μg/L/hr）人群中，该关联更为显著（RR 1.41，95% CI：1.11~1.81）。中介分析显示，收缩压和舒张压仅解释了约45%的效应，提示醛固酮对冠状动脉粥样硬化的影响存在独立于血压途径[6]。杰克逊心脏研究也显示，在基线无心血管疾病的非洲裔美国成人中（随访8年），醛固酮每升高1个标准差，新发冠心病和新发卒中风险分别增加21%（95% CI：1.06~1.39）和36%（95% CI：1.17~1.59）[3]。

心房颤动

醛固酮对心房结构和电生理的影响是近年来备受关注的领域。ARIC研究在4547名无心衰的受试者中开展心脏结构与功能评估，研究结果显示，醛固酮水平更高者，左心室质量更大，整体纵向应变、侧壁 e′值更低；随访5.5年，与最低三分位组相比，醛固酮最高三分位组的新发房颤风险增加37%（95% CI：1.06~1.77）[7]。日本一项纳入474例门诊阵发性房颤患者的前瞻性研究显示，中位随访797天期间，醛固酮水平升高组（n=237，醛固酮≥12.55 ng/dL）患者进展为永久性房颤的比例显著高于水平正常组（15.2% vs. 4.6%，P<0.0001）。校正年龄、性别、体重指数、C-反应蛋白、估算（eGFR）等因素后，醛固酮升高是未来进展为慢性房颤的独立预测因子，校正后风险比为 4.461（95% CI：2.258~8.812；p＜0.0001）。该研究提示醛固酮不仅是房颤的危险因素，也是房颤从阵发性向持续性演变的重要驱动因子[8]。

可见，醛固酮对心血管系统的损害贯穿于从亚临床结构改变到终末期临床事件的完整病理过程，涉及心衰、动脉粥样硬化和房颤等多种心血管疾病，且相当一部分效应独立于其升高血压的作用，提示醛固酮本身应被视为重要的心血管致病因子和治疗干预靶点。

醛固酮：CKD发生与进展的关键推手

醛固酮通过激活MR，可诱导肾脏纤维化、肾小球肥大、足细胞损伤及肾小管间质炎症，进而促进肾小球硬化和肾功能进行性丧失[1]。流行病学研究为醛固酮与肾功能损害之间的关联提供了强有力的证据支持。一项纳入1921例成人的德国人群队列研究发现，血浆醛固酮浓度（PAC）和醛固酮/肾素比（ARR）与eGFR呈显著负相关（P均<0.001），且较高的PAC与CKD患病风险增加显著相关（OR 1.35，95% CI：1.06~1.71）[9]。CRIC研究进一步证实，在中位随访9.6年期间，血清醛固酮每升高一倍，CKD进展风险增加11%（HR 1.11，95% CI：1.04~1.18），终末期肾病风险增加8%（HR 1.08，95% CI：1.01~1.16）；与最低四分位组相比，最高四分位组CKD进展风险增加45%（HR 1.45，95% CI：1.22~1.73）。值得注意的是，醛固酮与CKD进展的关联在糖尿病患者和非糖尿病患者中保持一致（P-交互=0.10）[10]。

近期发表于JACC的一项丹麦全国性真实世界研究发现，在12650例接受醛固酮和肾素检测的高血压患者中，结果显示ARR越高、醛固酮越高、肾素越低，发生快速肾功能下降（eGFR年下降≥5 mL/min/1.73m²）、肾衰竭或eGFR下降≥40%以及主要不良心血管事件（MACE）的风险越高。与ARR<27.7 pmol/mIU组相比，ARR≥27.7至<70 pmol/mIU、≥70至<138.7 pmol/mIU及≥138.7 pmol/mIU组的快速肾功能下降aHR分别为1.27（95% CI：1.17~1.38）、1.98（95% CI：1.75~2.25）和2.66（95% CI：2.31~3.08）[11]。该研究结果提示，肾素-醛固酮生理与病理生理学呈现连续性的风险梯度，而非简单的二元异常，肾脏结局的出现早于且较心血管结局更为一致。上述证据表明，醛固酮水平升高或激活是CKD发生与进展的关键因素之一。这一认识不仅加深了对CKD病理机制的理解，也为MR拮抗剂延缓CKD进展提供了强有力的机制支持。

靶向醛固酮通路的治疗策略：从MRA到nsMRA的循证演进

盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）是目前靶向醛固酮通路的主要治疗手段，其临床证据已覆盖慢性心衰与CKD两大领域。在射血分数降低的心衰（HFrEF）中，RALES研究显示，螺内酯可使重度心衰患者全因死亡风险降低30%（95% CI：0.60-0.82；P<0.001），心衰住院风险降低35%（95% CI：0.54-0.77；P<0.001）[12]；EPHESUS研究则证实，依普利酮在急性心梗后合并左室功能障碍的患者中，可降低全因死亡风险15%（95% CI：0.75-0.96；P=0.008）及心血管死亡或住院复合终点风险13%（95% CI：0.79-0.95；P=0.002）[13]。基于这些证据，我国心衰管理指南对HFrEF患者使用MRA给予Ⅰ类推荐（A级证据）[14]。在射血分数轻度降低的心衰/射血分数保留的心衰（HFmrEF/HFpEF）领域，2024年发布的FINEARTS-HF研究为非甾体类MRA（nsMRA）非奈利酮在LVEF≥40%心衰患者中的应用提供了证据，显示其可显著降低心血管死亡与总心衰事件的复合终点风险[15]。

在CKD领域，传统甾体类MRA在随机研究中显示出降低CKD患者蛋白尿的效果[16]；非奈利酮在CKD中的证据更为丰富，FIDELITY汇总分析显示，非奈利酮可降低2型糖尿病合并CKD患者的肾脏复合终点风险及心血管复合终点风险，使其成为CKD治疗中的重要补充[17]。

更上游阻断醛固酮：ASI开启心肾保护新方向

尽管MRA和nsMRA在慢性心衰和2型糖尿病相关CKD的治疗中已确立了重要地位，但这类药物仍存在一定局限。一方面，MRA作用于受体水平，无法抑制醛固酮的合成，反而可能因代偿性反馈导致血浆醛固酮水平升高；另一方面，在CKD患者中，MRA相关高钾血症风险限制了其临床应用，尤其在肾功能严重减退或同时接受RAAS抑制剂治疗的患者中更为突出。因此，从源头抑制醛固酮合成，而非在受体水平进行拮抗，成为抗醛固酮治疗的新方向。

醛固酮合成酶抑制剂（ASI）为更上游阻断醛固酮通路提供了新的治疗思路。与MRA主要在受体水平拮抗醛固酮作用不同，ASI通过直接抑制醛固酮合成酶CYP11B2，从源头减少醛固酮生成，从而降低循环及局部组织中的醛固酮水平，理论上可更早、更全面地抑制醛固酮介导的水钠潴留、炎症、氧化应激和纤维化反应[18]。近年来，新一代ASI对CYP11B2的选择性较CYP11B1（皮质醇合酶）高出100倍以上，因此在有效降低醛固酮水平的同时，基本不影响皮质醇的生理合成，避免了肾上腺功能不全的风险[18,19]。

Baxdrostat是新一代ASI的代表性药物，其在难治性/未控制高血压、CKD合并未控制高血压患者中的研究备受关注。

BaxHTN研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验，旨在评估Baxdrostat在接受≥2种药物治疗的未控制/难治性高血压患者中的疗效和安全性。研究结果显示，在第12周时，Baxdrostat 1mg和2 mg组坐位收缩压较基线分别下降-14.5mmHg（95% CI：-16.5~-12.5）和-15.7mmHg（95% CI：-17.6~-13.7，图1）。在所有预设亚组中，Baxdrostat治疗降压效果是一致的。

图1：从基线到12周各组坐位收缩压变化[20]

FigHTN-CKD研究是Ⅱ 期、随机、双盲、安慰剂对照、多中心临床研究，纳入已接受（ACEI）或血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（ARB）治疗仍存在血压控制不佳的CKD患者[21]。研究结果显示，Baxdrostat 可有效降低CKD合并未控制高血压患者的坐位诊室收缩压。与安慰剂相比，第 3 周即可观察到降压效应，并持续至第 26 周。 Baxdrostat治疗组从基线至第 26 周收缩压平均降低15.2mmHg；与安慰剂相比，Baxdrostat 治疗组坐位诊室收缩压降低8.1 mmHg（95% CI：-13.4～-2.8，P=0.003，图2）。Baxdrostat降压效果在基线是否使用钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）、eGFR等亚组中保持一致。除降压作用外，Baxdrostat还可改善患者蛋白尿水平，治疗后患者尿白蛋白-肌酐比值（UACR）较基线下降55.2%。这提示ASI不仅有助于血压控制，还可能通过减少蛋白尿延缓肾脏损伤进展，为CKD患者提供额外获益。

图2：FigHTN-CKD研究中两组从基线到26周坐位收缩压水平变化[21]

总体而言，ASI代表了醛固酮通路干预从“受体阻断”向“合成阻断”进一步前移的重要进展。以Baxdrostat为代表的新一代ASI，已经在CKD合并未控制高血压患者中展现出明确的降压作用和降低白蛋白尿的潜力，为心肾共病患者提供了新的治疗希望。当前，更多纳入心肾保护硬终点的大型临床研究正在进行中，未来若相关结果得到证实，ASI有望成为高血压、CKD乃至更广泛心肾代谢疾病综合管理中的重要新策略，期待结果早日公布。

小结

醛固酮通路在心肾疾病发生发展中的重要地位已从基础机制到临床证据得到了系统性验证。从驱动心肌纤维化、左心室重构、房颤发生，到促进肾小球硬化、蛋白尿增加与肾功能进行性丧失，醛固酮的致病作用贯穿于心肾损伤的全程，且相当一部分效应独立于血压升高，使其成为独立于传统危险因素之外的重要治疗靶点。在治疗策略方面，从传统甾体类MRA到新型nsMRA，再到直击醛固酮合成源头的ASI，抗醛固酮治疗正经历从“受体拮抗”到“源头抑制”的纵深演进。随着更多高质量循证证据的积累，靶向醛固酮通路的精准干预有望为心肾疾病患者带来更为全面临床获益，成为心肾综合管理的重要组成部分。

专家简介

卜培莉教授

山东大学齐鲁医院心内科主任医师、山东大学二级教授、博士生导师，博士后合作导师

中华医学会心血管病学分会全国委员及高血压学组副组长

中国医师协会高血压专业委员会常务委员

山东省医学会心血管病学分会副主任委员及高血压学组组长

山东省研究型医院学会心血管慢病管理分会主任委员

中国高血压联盟常务理事

中国医疗保健国际交流促进会高血压分会常委委员

国家心血管系统疾病医疗质量控制中心心力衰竭死亡病例质控专家组委员

国家标准化心血管专病中心（CDQI）山东省高血压中心主任

中国老年医学学会高血压分会常务委员

中国中药协会微循环用药专业委员会副主任委员

国际高血压联盟（ISH) Fellow

FACC

承担或参加国家自然基金、973前期课题子课题、国家重点研发项目子课题等10余项，获高校科技进步奖二等奖一项

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